近年来越来越多的中国农药企业搭上经济全球化的便车，把农药产品销往世界各地，行业的快速发展主要有2部分原因：内部得益于国家政策指引及前期建立的扎实化工产业基础，外部遇到了专利农药集中过保护期的东风，多数产业逐步转移至中国，产能得到释放。因此，2006年我国已经超过美国成为世界第1大农药生产国。然而不同于根植于西方国家的跨国公司具有强大的研发和资金实力，可以通过研发新产品和专利保护垄断市场几十年，我国农药企业目前一般是争取在第一时间把过专利保护期的农药推向市场，通过降低利润取得竞争力。

　　取得目标国家或地区的农药登记是销售产品的必要条件，基于我国农药企业现阶段发展的特殊性，所以大多数企业在国外做的主要是相同产品（me-too）登记，即政府负责登记的部门会对申请者提交的资料与参比产品（reference product）进行比对，决定是否准予登记。因专利保护等原因，我国农药企业无法保证农药的生产工艺与参比产品完全相同，因此通常来说会出现我国生产的农药与参比产品相比某些杂质含量升高，或者出现新的杂质的情况。而在做相同产品登记时，这些含量升高的杂质或新杂质会成为关注点，必须证明这些变化不会导致我们的产品比参比产品具有更大的毒性。在判断杂质毒性方面，传统试验方法如急性经口毒性试验、致突变试验、致畸试验等具有长久且广泛的使用，定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，简称QSAR）与传统试验方法相比具有操作简单、成本低、易实现、绿色化等优点，因此被广泛使用并不断完善。经广大科研工作者验证，科学使用QSAR工具可以得到可靠性极高的结果。因此，在大多数国家或地区的农药原药等同性登记中，含量升高杂质或新杂质的QSAR数据是必须资料。

　　本文简要介绍了QSAR的基本原理及常见软件，并对有代表性的国家或地区的农药原药等同性登记所需资料中的QSAR部分做了解读，且分享了提供QSAR数据的经验。

1  QSAR基本原理及常见软件

　　QSAR是研究物质化学结构与相关生物活性之间的关系，其最终目标是基于已知物质结构与活性的关系通过非试验手段准确预测物质的活性。基本原理是利用数学模式对药物的化学结构信息（如各种取代基参数，拓扑指数以及量子化学与分子力学计算参数）与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出结构与活性之间的量变规律，然后根据这种规律及未知化合物的结构预测未知化合物的性能。

　　QSAR软件有很多，本文选取6种权威性高且普遍使用的软件做简要介绍，包括OECD QSAR Toolbox、T.E.S.T、Derek、Toxtree、VEGA、EPI Suite。

1.1  OECD QSAR Toolbox

　　OECD QSAR Toolbox是由OECD（经济合作与发展组织）和ECHA（欧洲化学品管理局）共同开发的用于化学品危害评估的免费软件，软件由物质结构信息、物质机理性质、物质活性数据、分类、预测、报告6大模块构成了一套逻辑工作流程。通过前述工作流程，此软件可以在内置数据库寻找目标物质的结构/机理类似物、化学分类进行read-across预测、趋势分析或QSAR预测，并生成.xlsx或PDF版本报告。此软件具有强大的功能，具有数据查询、相似物查找、化合物分类、read-across预测、QSAR预测和QSAR模型构建功能，且可预测化学物质的理化性质、健康毒理、生态毒理和环境行为；软件不足之处为操作复杂，对用户专业性要求非常高。

1.2  T.E.S.T

　　T.E.S.T是由US EPA（美国环境保护署）开发的用于预测化学物质毒性的免费软件，它的独特之处是可以将多个QSAR模型的预测结果进行加权平均，给出一个可信度更高的预测结果。T.E.S.T可以预测化学物质的理化性质、健康毒理和生态毒理，且可以给出LD₅₀值，化学物质的LD₅₀值在很多国家或地区的农药登记中有重要价值。此软件界面简洁、易于操作，没有毒理学经验的用户也可以很好地使用。

1.3  Derek

　　Derek是由Lhasa Limited公司开发的一款商业化软件，用于预测化合物毒性，Derek软件通过毒理学专家总结出的结构-毒性关系，对预测化合物在数据库中匹配的警示结构给出评论和建议。该软件特点除了专家评论外，还具有高度透明性，会给出相关文献和支持信息、推理过程及预测毒性的机理。此软件可预测端点非常广泛，包括基因毒性、皮肤刺激、致癌性、致畸性、肝毒性、肾毒性等。

1.4  Toxtree

　　Toxtree是由EU JRC（欧盟委员会联合研究中心）开发的免费软件。此软件主要以决策树的形式，根据结构警示对物质进行分类和预测。用户通过SMILES码输入目标物质后，选择预测性质对应的决策树，确认后即可得到预测结果。Toxtree的独特之处在于向用户展示决策树的文献来源、预测方法及预测机理。此软件可应用于预测健康毒理、生态毒理、代谢，操作灵活简单，用户体验好。

1.5  VEGA

　　VEGA是由IRFMN（Mario Negri药理学研究学会）开发的用于评估化学物质危害性的免费软件。目前VEGA内置有来自各个软件的33个QSAR模型，在输入目标物质SMILES码并选择要预测的性质和报告输出格式后，即可获得简明、清晰的文本版本或PDF版本预测报告。预测报告中不仅有预测结果，还会给出结果的可信程度，并提供相关的支持信息。VEGA可用于预测理化性质、健康毒理、生态毒理和环境行为，操作简单，易于掌握。

1.6  EPI Suite

　　EPI Suite是由US EPA和SRC（Syracuse Research Corporation）共同开发的一款被政府和行业组织广泛应用的免费软件，主要用于新的和现有的工业化学品的评估。此软件由一系列软件集合而成，在各个子软件的帮助说明中，可以查询到训练集和验证机的数据包、模型公式、模型拟合度、模型应用域以及活性的机理解释。EPI Suite可预测理化性质、健康毒理、生态毒理和环境行为，操作简单。

2  各区域或国家在原药等同性登记中对QSAR的要求

　　世界范围内，在农药原药等同性登记要求中明确提出需要提供QSAR资料的有以下国家和地区：巴西、墨西哥、欧盟（EU）和澳大利亚。下面将详细介绍这些国家和地区对QSAR资料使用的要求和向这些国家和地区提供QSAR资料的经验。

2.1  巴西

　　巴西农药原药等同性评估分为Phase I、II、III阶段，当原药无法通过Phase I的化学等同性评估时，就会进入Phase II毒理等同性评估。在Phase II阶段政府要求提供新杂质和含量增加杂质的QSAR资料，QSAR资料需要体现杂质的多种毒理学结果以适应不同的专家评估系统，且对含量高于0.1%和1.0%的杂质还需要做特定的传统毒性试验。若Phase II的QSAR结果或传统毒性试验结果不符合要求，则会进入Phase III阶段，此阶段需要补充更多的毒性数据（传统毒性试验）来说明目标杂质的毒性。

　　在实际操作中，巴西政府一般会要求提供3种不同软件的QSAR结果，申请者可以在所有的免费和商业化软件中任选3种，最好保证3种软件的预测结果具有一致性，至少不相互矛盾。一般来说，毒性端点包括经口毒性、基因毒性、生殖毒性、发育毒性、致癌性、致畸性、肝肾毒性、皮肤刺激性等，巴西对毒性端点的选取无特定要求，申请者可以根据QSAR软件可用性、原药性质、已有数据等选择合适的毒性端点，生成科学全面的QSAR报告。

2.2  墨西哥

　　墨西哥在原药等同性登记资料的要求上非常严苛。从经验来看，在递交登记资料时就需要附上杂质的QSAR资料，一方面可以节省登记评审时间，另一方面也能保证有充足的时间准备QSAR资料（政府提出资料补充时，一般会限定答复期限）。因为墨西哥的QSAR资料需求是针对新杂质提出的，且要求根据最新版本《关于制定和使用粮农组织和世界卫生组织农药规范的手册》判断新杂质对主成分来说是否被认定为相关杂质，而判断杂质是否为相关杂质时杂质的LD₅₀值是必要的，所以，申请者必须要选择能提供LD₅₀值的QSAR预测软件，如T.E.S.T、OECD QSARToolbox等。另外，墨西哥对QSAR报告的格式和内容要求很严格，必须完全符合OECD的5 Validation Principles，申请者要尤其注意。

2.3  欧盟

　　欧盟农药原药等同性评估分为Tier I、II阶段，Tier I为化学等同性评估阶段，如果无法通过Tier I阶段判断原药是否通过等同性评估，则会进入Tier II的毒理等同性评估阶段。在Tier II阶段，如果根据现有数据无法认定新杂质或含量增加超限的杂质是明显无毒的，或新杂质或含量增加超限的杂质不在法规规定的需要特殊关注的物质列表里，则需要提供杂质的毒理学数据，其中就包括QSAR资料。

　　欧盟对QSAR资料无特殊要求，使用成熟、符合OECD 5 Validation Principles的预测软件生成的报告一般会被接受，但为保证QSAR资料的科学性和更好地应对政府可能的后续提问，要保持预测结果的原始性和解读的客观性。

2.4  澳大利亚

　　澳大利亚农药与兽药管理局（APVMA）在原药等同性登记中，如果发现与参比产品相比有含量升高的杂质或新杂质时，也会要求提供多项数据来证明其等同性，其中对QSAR的要求是如果不能证明杂质是动物代谢物，就需要提供杂质的QSAR报告，来指示杂质是否有任何基因毒性结构的警示。QSAR软件包括DEREK、ToxTree、OECD QSAR Toolbox等。

　　尽管其他要求等同性登记的国家，如美国、阿根廷等未有明确法规要求提供QSAR报告，但如果在递交登记资料或被提问需要提供资料时，有QSAR报告，也会增加说服力及加快登记。

　　近年来，中国农药逐渐走向国际市场，因此我们会更多地接触到全球农药原药登记，在这个过程中经验的积累会越来越多，更多、更好的经验分享有助于整个中国农药行业走的更快、更远。另外，社会在不断进步发展，各个国家和地区的政策也会因科学水平进步、替代品的出现、市场的变化等发生调整；QSAR软件也在不断发展和更新。因此，我们要时刻关注农药登记政策，更新QSAR相关知识，这样才能跟上行业前进的步伐。

农药快讯, 2020 (17): 35-37.