环氧虫啶是华东理工大学自主创制的一类顺硝烯氧桥杂环新烟碱类杀虫剂，开发代号IPP152616。其化学结构和作用机理新颖，杀虫谱广，药效高，无交互抗性，对作物无药害，低毒，低残留，对抗性害虫的活性优于吡虫啉。该剂对同翅目的大多数害虫，尤其对稻飞虱、蚜虫和粉虱具有非常优异的杀虫活性，同时对鳞翅目、鞘翅目、双翅目的害虫也有效。可用于水稻、蔬菜、果树、小麦、棉花和玉米等农业及园艺，既可用作茎叶处理，也可进行种子处理。
1 结构与性质
1.1 化学结构
环氧虫啶的IUPAC化学名为(5S,8R)-1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2,3,5,6,7,8-六氢-9-硝基-1H-5,8-环氧咪唑[1,2-a]氮杂卓，CAS登录号为1203791-41-6，分子式为C14H15ClN403，相对分子质量为322.75。
值得注意的是，环氧虫啶的化学结构中有2个手性中心，但由于氧桥的存在，环氧虫啶只有2个对映异构体：(5R,8S)-环氧虫啶和(5S,8R)-环氧虫啶（图1）。目前，环氧虫啶是这2个对映异构体中的哪一个，或它们的外消旋体，尚无定论。
图1 环氧虫啶存在2个光学异构体
1.2 理化性质
环氧虫啶为白色或淡黄色粉末固体，无味，熔点149.0～50.0℃，可溶于二氯甲烷、氯仿，微溶于水和乙醇。环氧虫啶的稳定性：水解半衰期DT50：5.03 h（25℃，pH=4），64.18 h（25℃，pH=7），577.62 h（25℃，pH=9）；水中光解半衰期DT50=7.61 min [(25±1)℃，pH=7，300 W高压汞灯，照射光源距离10 cm]。环氧虫啶的水中光稳定性低于哌虫啶，但优于吡虫啉。
2 毒理学
环氧虫啶对小鼠急性经口LD50=1 260 mg/kg b.w.，大鼠急性经皮LD50＞5 000 mg/kg b.w.，对大鼠急性吸入LC50＞2 000 mg/m3，Ames试验呈阴性。环氧虫啶对哺乳动物的急性毒性为低毒。
环氧虫啶对非靶标生物如水蚤类、鱼类、藻类、土壤微生物和其他植物影响甚微，对蜜蜂的安全性是吡虫啉的10 倍以上，急性接触LD50（24 h）＞0.4 μg/只，急性吸入LC50（48 h）=19.18 mg/L；对大型蚤（Daphniamagna）的急性毒性为EC50（96 h）=14.7 mg/L。环氧虫啶对鸟类、蚯蚓（Eisenia fetida）和家蚕（Bombyxmori）的毒性高、风险大，其中对蚯蚓LC50（14 d）=10.21 mg/kg干土，对家蚕3龄期的急性经口毒性LC50=0.138 mg/L。
3 代谢与残留
3.1 体内代谢
环氧虫啶在小鼠体内肝脏主要代谢途径为咪唑环上的羟基化及螺环硝基的还原，而在大脑和血浆中主要代谢为OH-(R/S)（图2）。其中，OH-(R/S)和(OH)2-(R/S)各包含8个立体异构体，NO-(R/S)和NH2-(R/S)各包含2个立体异构体。
图2 环氧虫啶在小鼠体内的主要代谢产物
3.2 残留限定与检测
目前暂无环氧虫啶的残留限定。环氧虫啶在柑橘和土壤中的残留样品可用水-二氯甲烷（体积比1∶2）提取后经弗罗里硅土柱净化（土壤样品不需要净化），再用带紫外检测器的高效液相色谱（HPLC-UVD）外标定量。
4 作用方式与活性
4.1 作用方式
环氧虫啶可以抑制激动剂和烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）的反应，但是对美国蜚蠊烟碱乙酰胆碱受体和卵母细胞表达的N1 α1/β2受体没有激动作用，这说明环氧虫啶属于烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂，因而，不易与吡虫啉等新烟碱类杀虫剂产生交互抗性。
环氧虫啶与吡虫啉在烟碱乙酰胆碱受体上的亲和作用位点不同，因而对吡虫啉产生抗性的褐飞虱（Nilaparvata lugens）、麦长管蚜（Sitobionavenae）和棉蚜等害虫有效。此外，环氧虫啶对棉蚜的主要天敌异色瓢虫（Harmonia axyridis）和中华通草蛉（Chrysoperla sinica）选择安全性较高。对环氧虫啶和NMI在家蝇、蜜蜂和小鼠脑细胞膜体内和体外与烟碱乙酰胆碱受体结合的研究显示：环氧虫啶可能为前体杀虫剂，对哺乳动物有较好的非选择性，药剂进入靶标害虫后代谢活化为(Z)-2-氯-5-{[2-(硝基亚甲基)咪唑烷酮-1-基]甲基}吡啶（NMI）而发挥杀虫作用。该活性代谢物是环氧虫啶水解和光解的主要产物。
图3 环氧虫啶可能在靶标害虫体内代谢为活性化合物NMI
环氧虫啶对褐飞虱为正温度系数杀虫剂，30℃时的毒力为20℃时的19.32倍。环氧虫啶对麦长管蚜有很好的触杀毒性和根内吸活性，故可用于叶面喷、土壤和种子处理。与吡虫啉和噻虫嗪作用于木质部的蚜虫不同，环氧虫啶会减弱韧皮部麦长管蚜的取食行为，使其体重减轻，推测这可能与环氧虫啶的神经毒性作用有关。
4.2 生物活性
室内生测表明，环氧虫啶在500 mg/L浓度时对豆蚜（Aphis craccivora）、褐飞虱（Nilaparvata lugens）、黏虫（Pseudaletia separate Walker）和小菜蛾（Plutellaxylostella）的2 d杀死率均达到100%。室内和田间试验表明，环氧虫啶对同翅目的葡萄斑叶蝉（Erythroneuraapicalis）若虫、棉蚜（Aphis gossypii Glower）和烟粉虱（Bemisia tabaci）成虫，鞘翅目的厚缘叶甲（Aoreascutellaris）具有较高的毒力。
环氧虫啶对蚜虫的LC50为1.52 mg/L，对黏虫的LC50为12.5 mg/L，其活性明显超过吡虫啉；对敏感褐飞虱的活性，环氧虫啶与吡虫啉大致相当，但对抗性褐飞虱的活性，环氧虫啶是吡虫啉的50倍。
室内和田间试验表明，环氧虫啶对褐飞虱有较好的杀虫活性，对白背飞虱的控制效果突出，可作为一种防治褐飞虱的轮换药剂。
环氧虫啶可有效控制半翅目害虫绿盲蝽（Apolygus lucorum）和烟粉虱（Bemisia tabaci），亚致死量即可缩短其寿命、降低其繁殖能力。由于其独特的作用机理，环氧虫啶对室内抗噻虫嗪B型烟粉虱成虫、抗吡虫啉褐飞虱、抗吡虫啉的B和Q型烟粉虱具有显著的高活性。
对2个对映异构体的生物活性测试结果表明：环氧虫啶的空间构型没有对苜蓿蚜（Aphis medicaginisKoch）的杀虫活性产生大的影响，(5R,8S)-环氧虫啶的活性稍大于(5S,8R)-环氧虫啶的；而对敏感水稻褐飞虱的生测结果显示，环氧虫啶比其2个手性异构体都具有更好的活性。同时，2个异构体在小白菜叶部的吸收没有差异，但是前者在根部的吸收远大于后者。
5 原药生产供应
5.1 合成路线
环氧虫啶可以2-氯-5-氯甲基吡啶为起始原料，经与乙二胺缩合后，与1,1-二硫甲基-2-硝基乙烯（Ⅰ）或1,1-二氯-2-硝基乙烯（Ⅱ）成环得到(Z)-2-氯-5-{[2-(硝基亚甲基)咪唑烷酮-1-基]甲基}吡啶（NMI），再与丁二醛环合得到（图4）。其中，1,1-二硫甲基-2-硝基乙烯（Ⅰ）可由亚硝基甲烷与二硫化碳缩合得到，1,1-二氯-2-硝基乙烯（Ⅱ）可偏二氯乙烯硝化得到，丁二醛可由2,5-二甲氧基四氢呋喃酸性水解得到。环氧虫啶的2个对映异构体可通过手性液相色谱柱或超临界流体色谱柱进行分离。
图4 环氧虫啶的合成路线
新开发的环氧虫啶生产工艺以2-(硝基亚甲基)咪唑烷为起始原料来合成，有2 条路线（图5）：一条是先与2-氯-5-氯甲基吡啶缩合后再与丁二醛环合，另一条则是与2,5-二甲氧基四氢呋喃环合后再与2-氯-5-氯甲基吡啶缩合。第二条路线直接使用2-(硝基亚甲基)咪唑烷、2-氯-5-氯甲基吡啶和2,5-二甲氧基四氢呋喃，适合工业化生产。
图5 环氧虫啶的新合成路线
其中，中间体2-(硝基亚甲基)咪唑烷可以1,1-二氯-2-硝基乙烯或1,1-二硫甲基-2-硝基乙烯与乙二胺反应环合得到（图6）。其中，1,1-二氯-2-硝基乙烯为生产烯啶虫胺原药的中间体，其与乙二胺反应较易进行，且不会引入杂质，优选以其合成2-(硝基亚甲基)咪唑烷。
图6 2-(硝基亚甲基)咪唑烷的合成路线
5.2 原药分析
环氧虫啶原药可使用带紫外检测器的高效液相色谱仪，以外标法来测定其活性成分含量。徐海燕等用标样和试样用乙腈溶解，以乙腈和醋酸铵缓冲液（pH=6.0）为流动相，选择波长325 nm进行检测。张从铃等用以乙腈-水（体积比25∶75）为流动相，选择最大吸收波长345 nm进行检测。
5.3 原药供应
2011年5月，环氧虫啶化合物专利和优化专利独家转让于上海生农生化制品有限公司，后者在中国登记的原药含量为97%，由其关联公司如东众意化工有限公司生产。
6 制剂的开发应用
2011年，华东理工大学将产品专利转让给了上海生农生化制品有限公司。2012年，华东理工大学、上海生农生化制品有限公司与美国富美实公司三方开展合作开发环氧虫啶的全球市场。
6.1 单剂
环氧虫啶可制成多种制剂类型，如25% SE、25% SC、0.1%～10% RG（饵剂）、25% WP 和50% WG。由于环氧虫啶在水中的溶解度和稳定性较差，可使用多种β-环糊精对其进行包含后制成制剂施用，可提高产品药效。
环氧虫啶25% WP以推荐剂量在水稻破口期施用1次，可有效防治褐飞虱并兼治稻纵卷叶螟，持效期达15 d以上，且在高剂量（如有效成分239 g/hm2）以下对水稻安全；在马铃薯甲虫3龄盛期施用1次，有效成分用量14.4～21.6 g/hm2，可有效控制马铃薯甲虫；按有效成分用量12.5 g/hm2处理绿盲蝽成虫和若虫，其防效理想且对天敌瓢虫安全性高。
目前国内环氧虫啶仅有上海生农生化制品有限公司取得25% WP登记，用于防治甘蓝蚜虫和水稻稻飞虱，有效成分用量60～90 g/hm2。
6.2 复配或混用
环氧虫啶可与有机磷类、拟除虫菊酯类、吡咯类虫螨腈、苯甲酰脲类、哒嗪酮类、吡啶酰胺类、缩氨基脲类和氨基甲酸酯类等多种农药和肥料复配，制成水分散粒剂、可湿性粉剂、悬浮剂、油悬浮剂或乳油等剂型，对作物安全且具有明显的协同增效作用，可延缓害虫抗性的产生并减少农药使用和环境压力。
环氧虫啶与生物源杀虫剂阿维菌素、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、多杀霉素或乙基多杀菌素复配，可有效防治小麦蚜虫、柑橘蚜虫、棉花蚜虫、盲蝽象、稻飞虱、蔬菜蓟马等害虫；与鱼尼汀受体抑制剂类杀虫剂复配可有效防治水稻稻纵卷叶螟、稻褐飞虱、小麦蚜虫、棉花蚜虫、棉花棉铃虫和蔬菜甜菜夜蛾等害虫；与三氟苯嘧啶复配用于控制稻飞虱等同翅目害虫；与杀螨剂吡螨胺和乙螨唑等复配可有效防治柑橘全爪螨等害螨；与尿素复配可有效控制蚜虫、粉虱、飞虱、介壳虫、蓟马和椿象等害虫。
7 结语
作为第一个乙酰胆碱受体拮抗剂，顺硝烯氧桥杂环新烟碱类杀虫剂环氧虫啶以其新颖的化学结构、独特的作用位点和机理、广泛的杀虫谱和高活性长持效、对哺乳动物和蜜蜂低毒和对作物安全等突出特点而被高度关注。特别地，环氧虫啶对抗吡虫啉等药剂的褐飞虱和蚜虫具有很好的防除效果，可用于有害生物的综合防治策略。通过引入环糊精等包含物提高环氧虫啶的稳定性，与相似或不同作用机理的杀虫或杀菌剂复配，充分发挥协同增效作用，减缓抗性风险。
生产环氧虫啶原药时可使用吡虫啉的关键中间体，随着其生产工艺的不断优化及市场应用推广的不断深入，用药成本有望进一步降低，环氧虫啶将成为害虫抗性治理的重要工具。
来源：谭海军. 新烟碱类杀虫剂环氧虫啶及其开发. 世界农药, 2019, 41(4): 59-64
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